อะไรคือความท้าทายในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่สำหรับโรคฮันติงตัน?

โรคฮันติงตัน (HD) เป็นโรคทางพันธุกรรมทางระบบประสาทที่แพร่หลายในประมาณ 5 ถึง 10 ต่อ 100, 000 คนในอเมริกาเหนือและยุโรปตะวันตก โรคนี้เกิดจากการขยายตัวของโพลีกลูตามีน (polyQ, CAG) ที่เกิดซ้ำในเอ็กซอนแรกของโปรตีน huntingtin (Htt) แม้ว่า HD จะถูกระบุเมื่อประมาณ 20 ปีที่แล้ว แต่นักวิทยาศาสตร์ต้องเผชิญกับความท้าทายมากมายในการพัฒนาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรค บทความนี้กล่าวถึงความท้าทายที่ต้องเผชิญขณะพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับ HD

การศึกษาพบว่าอายุที่เริ่มมีอาการของโรคนั้นแปรผกผันกับความยาวของการเกิดซ้ำของ CAG โดยปกติ บุคคลที่ติดเชื้อ HD จะอยู่รอด 15-20 ปีหลังจากเริ่มมีอาการ อาการทั่วไปของโรคนี้ ได้แก่ การเคลื่อนไหวผิดปกติ ภาวะสมองเสื่อม ความบกพร่องทางสติปัญญาแบบก้าวหน้า และการรบกวนทางจิตเวช โรคนี้อาจทำให้เสียชีวิตได้

โรคฮันติงตันคืออะไร?

นักวิจัยได้เน้นย้ำถึงความท้าทายบางอย่างที่ต้องเผชิญขณะระบุเป้าหมายของยา ซึ่งจำเป็นสำหรับการออกแบบยารักษาโรค และปัญหาอื่นๆ ที่พบขณะพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับ HD เหล่านี้จะกล่าวถึงด้านล่าง

ความท้าทายที่ 1: ขาดวิถีทางเซลล์และโมเลกุลที่โดดเด่นสำหรับเป้าหมายทางเภสัชกรรม

แม้ว่าจะมีการจัดทำเอกสารเกี่ยวกับวิถีทางโมเลกุลและเซลล์หลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับ HD แต่ก็ยังขาดการระบุเส้นทางสำคัญที่มีบทบาทสำคัญในพยาธิวิทยาของโรค การศึกษาบางชิ้นรายงานว่าการรวมตัวของ polyQ และ mutant huntingtin (mHtt) สล็อต ที่พับอย่างผิดพลาดทำให้เกิดพิษต่อระบบประสาท การศึกษาเหล่านี้ยังได้รายงานถึงบทบาทของ mHtt ในพลวัตของยล ตัวอย่างเช่น mHtt เพิ่มความไม่สามารถเคลื่อนที่ของไมโตคอนเดรียในเซลล์ประสาทและทำให้เกิดความผิดปกติของพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรีย

การวิเคราะห์จีโนมเผยให้เห็นความเชื่อมโยงระหว่างอุบัติการณ์ของ HD และการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนจำนวนมาก (เช่น mHtt ควบคุมการถอดรหัส) ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญในการกำหนดเส้นทางโมเลกุลเฉพาะที่มีบทบาทสำคัญในพยาธิวิทยา HD นอกจากนี้ จำเป็นต้องเข้าใจว่ากระบวนการใดต้องถูกบล็อกเพื่อป้องกันไม่ให้เกิด HD นักวิทยาศาสตร์ยังเน้นย้ำถึงความสำคัญของการทำความเข้าใจบทบาทของโปรตีน Huntingtin ชนิดป่าในการพยากรณ์โรค

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า Htt ชนิดพันธุ์ป่าเป็นโปรตีนขนาดใหญ่ที่มีหลายโดเมนซึ่งมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงหรือโดยอ้อมกับโปรตีนหลายชนิด การขาดข้อมูลที่เหมาะสมเกี่ยวกับวิถีทางโมเลกุลจำเพาะที่ชักนำพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ HD อย่างเพียงพอทำให้เกิดปัญหาอย่างมากในการกำหนดกลยุทธ์เพื่อป้องกันไม่ให้ HD หรือการลุกลามของโรคหยุดนิ่ง

ความท้าทายที่ 2: การขาดแบบจำลองสัตว์ที่เหมาะสมในการประเมินแนวทางการรักษา

การพัฒนาแบบจำลองดัดแปรพันธุกรรมที่เหมาะสมสำหรับ HD นั้นทำได้ยากเนื่องจากขนาดของยีนที่กลายพันธุ์ นอกจากนี้ ความผันแปรของจำนวนการเกิดซ้ำของ polyQ ระหว่างผู้ป่วยและการแสดงออกของพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ mHtt เฉพาะในพื้นที่ที่เลือกของสมองเท่านั้น ก่อให้เกิดปัญหาในการพัฒนาแบบจำลองสัตว์ที่เหมาะสมเพื่อศึกษา HD นักวิจัยระบุว่าเป็นการยากที่จะสรุปและกำหนดความก้าวหน้าอย่างช้าๆ ของโรค พยาธิสภาพทางปัญญา และการพึ่งพาอายุในแบบจำลองสัตว์

แม้ว่าแบบจำลองจำนวนมากจะได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อศึกษา HD ด้วยชิ้นส่วนปลาย N และ mHtt แบบเต็มความยาว แต่ก็มีความแตกต่างกันอย่างมาก เนื่องจากแต่ละแบบจำลองจะเลียนแบบอาการเฉพาะและอัตราการลุกลามของโรค นี่เป็นเพราะการแสดงออกของความยาวเต็มและชิ้นส่วนของ mHtt ทำให้เกิดโรค HD บางส่วนเท่านั้นซึ่งกำหนดประเภทของแบบจำลองสัตว์ นักวิทยาศาสตร์ได้ประสบความสำเร็จในการออกแบบสัตว์จำลองที่มีรูปแบบการนอนหลับที่ผิดปกติ ความผิดปกติทางการรับรู้และพฤติกรรม และอายุขัยที่จำกัดที่เกี่ยวข้องกับ HD ทุกรุ่นมีระดับการเสื่อมสภาพของระบบประสาทในระดับภูมิภาคหรือทั่วไปที่แตกต่างกัน เนื่องจากทุกรุ่นมีข้อจำกัดบางประการ การเลือกรุ่นที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการศึกษา HD โดยเฉพาะจึงเป็นเรื่องยาก

ความท้าทายที่ 3: ความยากลำบากที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาการทดลองทางคลินิก

ความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาการทดลองทางคลินิกสำหรับ HD มีความคล้ายคลึงกับการศึกษาทางคลินิกของโรคหายากอื่นๆ ปัญหาบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการทดลองทางคลินิก HD ได้แก่ ขนาดตัวอย่างเล็ก ความท้าทายทางภูมิศาสตร์สำหรับผู้ป่วยในการเข้าสู่พื้นที่ทดลอง ฯลฯ

นอกจากนี้ เนื่องจากความก้าวหน้าของโรค HD ยืดเยื้อด้วยความรุนแรงที่แตกต่างกันและอัตราการลุกลาม การประเมินทางคลินิกของโรคจึงไม่เป็นไปตามวัตถุประสงค์ เชิงปริมาณ และแข็งแกร่งอย่างเหมาะสม เนื่องจากไม่มีเครื่องหมายตัวแทน นักวิจัยจึงไม่สามารถระบุความก้าวหน้าของโรคและประสิทธิภาพการรักษาได้ในช่วงเวลาทดลองสั้นๆ

โซลูชั่นที่เป็นไปได้

นักวิจัยได้กล่าวถึงความท้าทายข้างต้นเพื่อช่วยพัฒนาการรักษา HD อย่างมีประสิทธิภาพ การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า mHtt มีปฏิสัมพันธ์กับไมโตคอนเดรียฟิชชัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไดนามิน 1 (Drp1)

เมื่อพิจารณาจากการค้นพบดังกล่าว นักวิจัยได้พัฒนาเครื่องมือและโปรโตคอลเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียที่แสดงออกมากเกินไปและการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติในการเสื่อมสภาพของระบบประสาท เมื่อเร็ว ๆ นี้ นักวิจัยกลุ่มเดียวกันได้ศึกษาว่าการยับยั้งการกระตุ้น Drp1 ที่มากเกินไปสามารถลดอุบัติการณ์ของพยาธิสภาพ mHtt ได้หรือไม่

แบบจำลองจากสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งการกระตุ้น Drp1 ที่แสดงออกมากเกินไปนั้นยับยั้งการตายของเซลล์ประสาทและพยาธิสภาพของ mHtt การค้นพบนี้ได้รับการตรวจสอบโดยใช้แบบจำลองสัตว์หกตัว อย่างไรก็ตาม แต่ละรุ่นมีข้อจำกัดบางประการ นักวิจัยระบุว่าการยับยั้งการแสดงออกของ Drp1 ที่มากเกินไปโดย P110 ได้ช่วยการแตกแฟรกเมนต์ของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก mHtt ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ฟื้นฟูความบกพร่องในการทำงานของไมโตคอนเดรีย และลดการตายของเซลล์ในแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ HD หลายแบบที่ได้มาจากหนูหรือผู้ป่วย แม้ว่าการทดลองในร่างกายจะสนับสนุนการใช้ตัวยับยั้ง Drp1 หรือสารยับยั้งในการรักษา HD แต่จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบผลลัพธ์

นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการศึกษาเชิงเหตุผลหลายครั้งและได้กำหนดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพบางตัว รวมทั้งพลาสมาครีเอทีนไคเนส (CK-BB ไอโซไซม์), 8-ไฮดรอกซี-2-ดีออกซีกัวโนซีน (8-OH-2-dG), การแสดงออกของ H2AFY มากเกินไปซึ่งเกี่ยวข้องกับ HD ไบโอมาร์คเกอร์เหล่านี้สามารถช่วยย่นระยะเวลาการทดลองทางคลินิกในระยะเวลาและค่าใช้จ่าย ดังนั้นจึงช่วยเร่งการพัฒนาการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับ HD