การศึกษานี้นำเสนอหลักฐานว่าระบบทางเดินหายใจล้มเหลวอย่างรุนแรงในผู้ป่วย COVID-19 อาจถูกกระตุ้นโดย DAMPs ซึ่งมีแนวโน้มมากที่สุดคือ calprotectin ซึ่งจะถูกปล่อยออกมาก่อนปฏิกิริยาของ SARS-CoV-2 กับเซลล์เจ้าบ้าน อาจเป็นกรณีที่ calprotectin เป็น DAMP เฉพาะนี้ เนื่องจากระดับการหมุนเวียนของ HMGB1 ซึ่งเป็น DAMP อื่น ไม่เป็นไปตามระดับของ calprotectin ความชื้นทำให้เกิดการอักเสบแบบแบ่งเป็นส่วนๆ ผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ IL-1α และ IL-1β

 

Calprotectin ซึ่งเป็นเฮเทอโรไดเมอร์ของ S100A8 และ S100A9 เป็นโปรตีนภายในเซลล์ที่หลั่งโดยเม็ดเลือดขาว การควบคุมการแสดงออกของ calprotectin มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบต่างๆ เช่น โรคลำไส้อักเสบ รูมาตอยด์ ข้ออักเสบ spondyloarthritis และโรคหลอดเลือดหัวใจในเบาหวานชนิดที่ 2 [ 14 - 17 ] นอกจากนี้ calprotectin ยังมีความสำคัญต่อการสะสมของนิวโทรฟิลและการอักเสบในเนื้อเยื่อของปอดในระหว่างที่ปอดบวมจากเชื้อแบคทีเรียในชุมชน [ 18 ] เมื่อเร็ว ๆ นี้ ระดับสูงของ calprotectin ในตัวอย่างของผู้ป่วย COVID-19 มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคและเกี่ยวข้องกับระดับที่เพิ่มขึ้นของการอักเสบของ cytokines และ chemokines และ myelopoiesis ของเซลล์ myeloid ผิดปกติ [ 19 ]

 

ในการศึกษานี้ เราขอแนะนำ calprotectin เป็นองค์ประกอบแรกที่มีศักยภาพในเส้นทางที่นำไปสู่ ARDS ในผู้ป่วย COVID-19 อันที่จริง เราพบว่าผู้ป่วย ARDS มีระดับที่สูงกว่าเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มี ARDS ในขณะที่การใช้ calprotectin blocking antibody ในหนูทดลองช่วยลดการตอบสนองของ pro-inflammatory ของปอด ในทางตรงกันข้าม HMGB1 ซึ่งเป็นสัญญาณเตือนเพิ่มเติมซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคและผลจากภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด [ 20] ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างผู้ป่วยที่มี ARDS และไม่มี ARDS เนื่องจาก COVID-19 การลดทอนการตอบสนองของสัตว์ที่ทำให้เกิดการอักเสบด้วยอะนาคินราและด้วยแอนติบอดีต้าน IL-1α ของหนูเมาส์จำเพาะสนับสนุนว่าแบบจำลองของสัตว์ที่ศึกษาถูกขับเคลื่อนผ่านการตอบสนองของ IL-1 ที่มากเกินไป ซึ่งส่วนใหญ่อาจเป็นไปได้ว่าที่ calprotectin มีบทบาทสำคัญ SARS-CoV-2 ไปกระตุ้น NLRP3 inflammasome ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น caspase-1 และ pyroptosis สิ่งนี้ทำให้การปลดปล่อย calprotectin ออกจากช่องว่างภายในเซลล์ [ 21 ] Calprotectin กระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบผ่านการกระตุ้น Toll-like receptor-4 และ MyD88 [ 22 ] หรือตัวรับสำหรับผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายไกลเคชั่นขั้นสูง และอาจเฉพาะสำหรับโปร-IL-1β ภายในเซลล์ [ 23]] ซึ่งต่อมาถูกแยกโดย SARS-CoV-2-activated NLRP3 inflammasome [ 2 ] เป็น IL-1β Anakinra ป้องกันการอักเสบของทั้ง IL-1α และ IL-1β โดยการปิดกั้นตัวรับของเซลล์ IL-1α ที่ปล่อยออกมาระหว่างการตายของเซลล์มีลักษณะเฉพาะด้วยฟังก์ชัน autocrine ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบในวงกว้างขึ้น [ 24 ] การกระตุ้นที่มากเกินไปของน้ำตก IL-1 นั้นเข้ากันได้กับการปรับลดCtgf ที่สังเกตพบ ในม้ามโต การพึ่งพาการแสดงออกของCtgfโดย calprotectin, IL-1α และ IL-1β ได้รับการแสดงในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจ [ 25 ] ในเซลล์เยื่อบุผิวหลอดลม [ 26 ] และในไฟโบรบลาสต์ [ 27 ]]. นอกจากนี้ suPAR ซึ่งเป็นตัวทำนายเบื้องต้นของการเสื่อมสภาพของระบบทางเดินหายใจใน COVID-19 [ 3 , 28 ] บ่งชี้ระดับ calprotectin ที่สูงขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่า suPAR ที่เพิ่มขึ้นสามารถเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของเส้นทางที่เกิดจาก DAMP ใน COVID-19